NR как потенциальная нейропротекторная терапия болезни Паркинсона
Введение
Болезнь Паркинсона (БП), известная как тихий убийца, стала вторым по распространенности хроническим нейродегенеративным заболеванием в мире после болезни Альцгеймера, поражаетинга 1-2% населенияпо всему миру. Примечательно, что никотинамидрибозид (NR), предшественник и экзогенная добавка никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), был выявлен как кандидат для облегчения БП посредством регуляции метаболизма глюкозы и снятия стресса эндоплазматического ретикулума (ERS).О БП
БП, впервые систематически описанная британским врачом Джеймсом Паркинсоном, является нейродегенеративным заболеванием, проявляющимся клиническими моторными симптомами (тремор покоя, ригидность, брадикинезия, постуральная неустойчивость и др.) и немоторными симптомами (нарушения сна, обоняния, вегетативная дисфункция, когнитивные/психиатрические расстройства и др.). Типичные патологические характеристики БП включают прогрессирующую дегенерациюдофаминергических (ДА) нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc) инакопление α-синуклеина, что приводит кобразованию телец Леви в нейронах. Пациенты с БП часто сопровождаютсябиохимическими изменениями, включающими снижение дофаминовой передачи в стриатуме, а также дисбалансом между дофаминовой и ацетилхолиновой передачей. Это может быть связано со многими факторами, такими как наследственность, окружающая среда и старение нервной системы.Создание индуцированной MPTPzebrafishмодели БП
TМодель zebrafishобладает большими преимуществами визученииневрологических заболеваний включая БП Здесь создание модели БП проводится путем воздействия на.эмбрионы zebrafish (24-120 ч после оплодотворения) 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP), нейротоксичным соединением, повреждающим ДА-нейроны и вызывающим паркинсонические симптомы. Параллельно проводится интервенция NR (24-120 ч; 48-120 ч; 72-120 ч) для оценки его потенциального влияния на БП. (24-120 чпф) к 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридину (МФТП), нейротоксическому соединению, повреждающему дофаминергические нейроны и вызывающему паркинсонические симптомы. Тем временем проводится интервенция NR (24-120 чпф; 48-120 чпф; 72-120 чпф) для оценки её потенциального эффекта при БП.
Морфологические изменения в индуцированной MPTP модели zebrafish после лечения NR
Морфологически наблюдаютсязначительные аномалии двигательных нейронов (например,укорочение, удаление и дезорганизация нейритов) у личинок zebrafish, обработанных MPTP , которые, однако, улучшаются в группе, получавшей NR. Кроме того, которые, однако, улучшаются в группе, получавшей NR. Кроме того, просвет эндоплазматического ретикулума миобластов zebrafishув группе, обработанной MPTP выглядитлента,набухшим, с расширенными плоскими везикулами и даже образованием вакуолей, но морфология набухшего просвета эндоплазматического ретикулума частично восстанавливаетсялента, после лечения NR.
Нейропротекторные эффекты и молекулярные механизмыNR нthe индуцированной MPTP модели БП zebrafish
На модели БП zebrafish, пораженной MPTP, NR улучшает двигательную дисфункцию, время выживания, дофаминовые нейроны, периферические нейроны и уровень NAD+/NADH, регулирует гликолиз, а также глюконеогенез, и ослабляет стресс ЭР.
Механически нейропротекторный эффект NR на модели БП zebrafish может реализовываться путем модуляции метаболизма глюкозы и ERS через путь Perk-Eif2α-Atf4-Chop. Конкретно, лечение NR компенсируетиндуцированные MPTPизменения уровней экспрессии ключевых ферментовсвязанных с путем метаболизма глюкозы (pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) и сигнальным путем ЭР (Perk↓, Eif2α↓, Atf4↓, Chop↓).
