ЯР как потенциальная нейропротекторная терапия болезни Паркинсона
11 июл 2024
Знакомство
Болезнь Паркинсона (БП), известная как тихий убийца, стала вторым по распространенности хроническим нейродегенеративным заболеванием в мире после болезни Альцгеймера, поражая 1-2% населения во всем мире. Поразительно, но никотинамид рибозид (NR), предшественник и экзогенная добавка никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), был обнаружен в качестве кандидата на облегчение БП за счет регуляции метаболизма глюкозы и снятия стресса эндоплазматического ретикулума (ЭРЗ).О ПД
Болезнь Паркинсона, впервые систематически описанная британским врачом Джеймсом Паркинсоном, является нейродегенеративным заболеванием, проявляющимся как клиническими двигательными симптомами (тремор покоя, ригидность, брадикинезия, постуральная нестабильность и т. д.) так и немоторными симптомами (нарушения сна, нарушения обоняния, вегетативная дисфункция, когнитивные/психиатрические расстройства и т. д.). Типичные патологические характеристики БП включают прогрессирующую дегенерацию дофаминергических (DA) нейронов в компактной субстанции черной массы (SNpc) и накопление α-синуклеина, что приводит к образованию телец Леви в нейронах. У пациентов с БП часто наблюдаются биохимические изменения, связанные со снижением передачи дофамина в полосатой области, а также дисбалансом между передачей дофамина и ацетилхолина. Это может быть связано со многими факторами, такими как наследственность, окружающая среда и старение нервной системы.Построение модели PD рыбки данио-рерио, индуцированной MPTP
Модель данио-рерио демонстрирует большие заслуги в изучении неврологических заболеваний, включая БП. При этом создание модели БП осуществляется путем воздействия эмбрионов рыбок данио (24-120 HPF) на 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), нейротоксическое соединение, которое повреждает нейроны ДА, вызывая симптомы болезни Паркинсона. Между тем, проводится вмешательство NR (24-120 hpf; 48-120 hpf; 72-120 hpf) для оценки его потенциального влияния на PD.
Морфологические изменения в модели рыбок данио-рерио, индуцированных MPTP, после обработки NR
Морфологически существуют значительные аберрации моторных нейронов (например, укорочение, делеция и дезорганизация нейритов) у личинок данио-рерио, обработанных методом MPTP, которые, однако, улучшаются в группе, получавшей NR. Кроме того, просвет эндоплазматического ретикулума миобластов рыбок данио-рерио в группе, получавшей лечение методом MPTP, выглядит опухшим, с расширенными плоскими везикулами и даже образовавшимися вакуолями, но морфология набухшего просвета эндоплазматического ретикулума частично восстанавливается после лечения NR.
Нейропротекторные эффекты и молекулярные механизмы NR на модели рыбок данио-рерио, индуцированных MPTP
В модели данио-рерио, пораженной MPTP, NR улучшает моторную дисфункцию, время выживания, дофаминовые нейроны, периферические нейроны и уровень NAD+/NADH, регулирует гликолиз, а также глюконеогенез и ослабляет стресс ER.
Механически нейропротекторный эффект NR в модели рыбок данио БП может быть реализован путем модуляции метаболизма глюкозы и ERS через путь Perk-Eif2α-Atf4-Chop. В частности, лечение NR компенсирует индуцированные MPTP изменения уровней экспрессии ключевых ферментов, связанных с метаболическим путем глюкозы (pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) и сигнальным путем ER (Perk ↓, Eif2α ↓, Atf4 ↓, Chop↓).
