Значение NAD+ в старении кишечника, вызванном повышенными мутациями мтДНК
1.Введение
Старение у млекопитающих обычно сопровождается нарушением регуляции гомеостаза кишечника и накоплением мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК).High-burden mтМутации ДНК приводят кNAD+ деплеции иактивируют транскрипционный фактор ATF5-зависимый UPRmt, который, в свою очередь, способствует и усугубляет фенотип кишечного старения. ПутемдобавленияНАД+предшественникаNMN,этокишечнуюфенотип старения может быть спасен в некоторой степени, о чем свидетельствует восстановление дифференцировки кишечных органоидов и увеличение числа кишечных стволовых клеток.
2. NAD+истощение во время кишечногостарения, вызванного мутациями мтДНК
Существуетнарушение окислительно-восстановительного состояния NADH/NAD+в кишечнике Mut/Mut***, что проявляется обогащенным путем сборки комплекса NADH-дегидрогеназы.Путемтрансфекции клеток кишечных крипт сSoNar (сенсора NADH/NAD+датчик), более высокое соотношение NADH/NAD+коэффициентне наблюдаетсяу мышей Mut/Mut***, что указывает наthe нарушенный окислительно-восстановительный потенциал. Аналогично, после трансфекцениюклеток кишечных крипт с FiNad (сенсор NAD+), меньшее содержание NAD+содержимоеобнаруживаетсяв клетках Mut/Mut***. Все эти findings отражают NAD+истощение в кишечномстарении, вызванном мутациями мтДНК.
Примечание:Мутации мтДНК классифицируются на четыре типа:незначительные (WT/WT), низкие (WT/WT*), умеренные (WT/Mut**) и высокие (Mut/Mut***).
Примечание:Мутации мтДНК классифицируются на четыре типа:незначительные (WT/WT), низкие (WT/WT*), умеренные (WT/Mut**) и высокие (Mut/Mut***).
3. Связь между содержанием мутаций мтДНК и физиологическим кишечнымстарение
Тонкий кишечник стареющей мыши характеризуется уменьшением числа кишечных крипт, увеличением длины ворсинок, более высокой экспрессией CDKN1A/p21 (хорошо известного маркера старения) и более короткой длиной теломер,характеризуется окислительным повреждением фосфолипидов и связана с метаболизмом ионов железа, окислительным метаболизмом липидов и глутатионасопровождается накоплением мутаций мтДНК, в основном низкочастотных (менее 0,05) точечных мутаций.
4. Белок LONP1 как кандидатный маркер кишечного старения, вызванногонакопленными мутациями мтДНК
Митохондриальный ответ на неправильно свернутые белки (UPRmt) активируется различными митохондриальными стрессами, включая дисбаланс белков между митохондриями и ядром, а также нарушение митохондриального транспорта белков. Признаками UPRmt являются повышенные уровни экспрессии белков LONP1, HSP60 и ClpP. Примечательно, что только белок LONP1 специфически повышен при активации сенесцентного UPRmt , вызваннойнакопленнымимтмутациями ДНК, что может быть кандидатным биомаркером кишечного старения.
5. РольНАД+ у кишечного старенэнещенceия, вызванногоповышенными мутациями мтДНК.
НАД+Восполнениеin vivoоблегчает фенотипы старения тонкого кишечника, вызванные бременем мутаций мтДНКтфенотипы, вызванные нагрузкой мутаций мтДНКи спасаетлента, theсниженную эффективность образования колоний в органоидах кишечника Mut/Mut***. НАД+-зависимый UPRmt , вызванный мутациями мтДНК, регулирует кишечное старение. Эти данные дополнительно указывают на то, что истощение NAD+функционирует как ключевой медиаторкишечнуюстарения, вызванного накопленными мутациями мтДНК.
6. Роль NAD+всигнальных путях, регулирующих кишечноестарение, вызванное повышеннымимутациями мтДНКлента,
НАД+Восполнение спасает снижение экспрессии Foxl1 и повышение Notch1 у мышей Mut/Mut***, что позволяет предположить, что бремя мутаций мтДНК может регулировать функцию или количество нишевых клеток через истощение NAD+.Кроме того,НАД+Истощение, вызванное повышенным бременем мутаций мтДНК, индуцирует снижение LGR5-положительных кишечных клеток через нарушение пути Wnt/β-catenin.
7. Заключение
НАД+ Восполнение значимо для регуляцииечникаСтендгомеостаза, играя критическую роль в спасениикишечнуюфенотипа старения вызванного накопленнымимутациями мтДНК.
Ссылка
Yang, Liang et al. “NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.” Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
О BONTAC
BONTAC— это высокотехнологичное предприятие, основанное в июле 2012 года. BONTAC объединяет исследования и разработки, производство и продажи, с технологией ферментативного катализа в качестве ядра и коэнзимами и натуральными продуктами в качестве основных продуктов. BONTAC имеет более 160 отечественных и зарубежных патентов, лидируя в отрасли коэнзимов и натуральных продуктов. BONTACимеет богатый опыт НИОКР и передовые технологии в биосинтезеНАДиNMN. HВысокое качество и стабильные поставки продукции могут быть обеспечены здесь.
