Значение НАД+ в старении кишечника, вызванном повышенными мутациями мтДНК
24 янв 2024
1.Введение
Старение у млекопитающих, как правило, сопровождается нарушением регуляции кишечного гомеостаза и накоплением мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК). Мутации мтДНК с высокой нагрузкой приводят кНАД+ истощают и активируют транскрипционный фактор ATF5-зависимый UPRmt, что в свою очередь способствует и усугубляет фенотип старения кишечника. При приеме НМН-предшественника НАД+ этот фенотип старения кишечника может быть в некоторой степени спасен, о чем свидетельствует восстановление дифференцировки органоидов кишечника и увеличение количества кишечных стволовых клеток.
2. Истощение НАД+ при старении кишечника, вызванное мутациями мтДНК
В кишечнике Mut/Mut*** наблюдается нарушение окислительно-восстановительного потенциала NADH/NAD+, что проявляется в усиленном пути сборки комплекса NADH-дегидрогеназы. При трансфекции клеток кишечной крипты с помощью SoNar (датчик NADH/NAD+) у мышей Mut/Mut*** наблюдается более высокое соотношение NADH/NAD+, что указывает на нарушенный окислительно-восстановительный потенциал. Аналогичным образом, после трансфекции клеток кишечного крипта с помощью FiNad (датчика НАД+) в клетках Mut/Mut*** обнаруживается меньшее содержание НАД+. Все эти результаты отражают истощение НАД+ при старении кишечника, вызванное мутациями мтДНК.
Примечание: мутации мтДНК классифицируются на четыре типа: незначительные (WT/WT), низкие (WT/WT*), умеренные (WT/Mut**) и высокие (Mut/Mut***).
Примечание: мутации мтДНК классифицируются на четыре типа: незначительные (WT/WT), низкие (WT/WT*), умеренные (WT/Mut**) и высокие (Mut/Mut***).
3. Связь между содержанием мутаций мтДНК и физиологическим старением кишечника
Тонкая кишка состарившегося кишечника мышей характеризуется уменьшением количества крипт кишечника, увеличением длины ворсинок, более высокой экспрессией CDKN1A/p21 (известный маркер старения) и меньшей длиной теломер, что сопровождается накоплением мутаций мтДНК, в первую очередь низкочастотных (менее 0,05) точечных мутаций.
4. Белок LONP1 как кандидат на маркер старения кишечника, вызванного накопленными мутациями мтДНК
Митохондриальный развернутый белковый ответ (UPRmt) активируется различными митохондриальными стрессами, включая белковый дисбаланс между митохондриями и ядром, а также нарушение митохондриального транспорта белка. Отличительные черты УНРmt Следует отметить, что только белок LONP1 специфически повышен при стареющем UPRmt активация, вызванная накопленными мутациями мтДНК, которые могут быть кандидатом в биомаркеры старения кишечника.
5. Роль НАД+ в старении кишечника, вызванном повышенными мутациями мтДНК.
Восполнение НАД+ in vivo облегчает стареющие фенотипы тонкой кишки, вызванные мутационной нагрузкой мтДНК, и спасает от снижения эффективности образования колоний в кишечных органоидах Mut/Mut***. НАД+-зависимый УПОmt вызывается мутациями мтДНК, регулирует старение кишечника. Эти данные также указывают на то, что истощение НАД+ функционирует как ключевой медиатор старения кишечника, вызванного накопленными мутациями мтДНК.
6. Роль НАД+ в сигнальных путях, регулирующих старение кишечника, вызванное увеличением мутаций мтДНК
Восполнение НАД+ спасает даунрегуляцию Foxl1 и апрегуляцию Notch1 у мышей Mut/Mut***, предполагая, что мутационная нагрузка мтДНК может регулировать функцию или количество нишевых клеток через истощение НАД+. Кроме того, истощение НАД+, вызванное повышенной мутационной нагрузкой мтДНК, индуцирует снижение LGR5-положительных клеток кишечника за счет нарушения Wnt/β-катенинового пути.
7. Заключение
НАД+восполнение имеет важное значение для регуляции кишечного гомеостаза, играя решающую роль в спасении фенотипа кишечного старения, вызванного накопленными мутациями мтДНК.
Ссылка
Янг, Лян и др. «Активация UPRmt, зависящая от НАД+, лежит в основе старения кишечника, вызванного мутациями митохондриальной ДНК». Nature communications, т. 15,1, 546. 16 января 2024 г., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
О компании BONTAC
BONTAC – высокотехнологичное предприятие, созданное в июле 2012 года. BONTAC объединяет исследования и разработки, производство и продажи, в основе которых лежит технология ферментного катализа, а основными продуктами — коэнзимные и натуральные продукты. BONTAC имеет более 160 отечественных и зарубежных патентов, лидируя в отрасли коэнзимов и натуральных продуктов. BONTAC обладает богатым опытом исследований и разработок и передовыми технологиями в области биосинтеза NAD и NMN. Здесь можно обеспечить высокое качество и стабильные поставки продукции.
