Как примирить дегенерацию аксонов, вызванную накоплением NMN, с антивозрастным эффектом NMN
12 янв 2024
1. Введение
Предшественник НАД никотинамид мононуклеотид (НМН) оказывает благотворное влияние на старение, однако чрезмерное накопление НМН может привести к дегенерации аксонов. Вопрос о том, как сделать антивозрастной эффект NMN совместимым с дегенерацией аксонов, вызванной накоплением NMN, по-прежнему остается проблемой. Предварительное обсуждение этого вопроса проводится в данном исследовании.2. Определение и патологические изменения аксональной дегенерации
Аксональная дегенерация относится к дегенеративным изменениям аксона в результате прямого повреждения первичного или в результате таких заболеваний, как нарушения обмена веществ нейронов, что является распространенным патологическим изменением нервной системы. Патологические изменения после повреждения аксонов включают аксональный отек, перелом, ретракцию и атрофию.3. Взаимосвязь NMN со стерильным альфа- и TIR-мотивом, содержащим 1 (SARM1)
SARM1 представляет собой многофункциональный фермент с активностью основного обмена, который может расщеплять никотинамидадениндинуклеотид (НАД) на аденозиндифосфат рибозу (ADPR), циклическую аденозиндифосфат рибозу (cADPR) и никотинамид (NAM). Значительное количество доказательств свидетельствует о том, что дегенеративный фермент SARM1 будет связываться с NMN и активироваться им. Следовательно, неудачная конверсия достаточного количества НМН в НАД может привести к накоплению токсичного НМН и дегенерации аксонов.4. Специфический путь дегенерации аксонов
NMN индуцирует дегенерацию аксонов только в присутствии SARM1, помещая накопление токса на общий путь гибели аксонов. Примечательно, что никотинамидмононуклеотидаденилтрансферазы (NMNAT) играют более широкую, компартмент-специфическую регуляторную роль в активности SARM1. Например, истощение NMNAT2 связано с активацией SARM1 в аксонах.В двух словах, истощение NMNAT2 может привести к накоплению NMN. Затем NMN связывается с продегенеративным белком SARM1 и активирует его, что приводит к быстрому потреблению NAD и дегенерации аксонов.
5. Влияние предшественников NAD на здоровье аксонов
Прекурсоры NAD, вероятно, безопасны для большинства людей, но существует риск для людей с нарушенной активностью NMNAT, поскольку эти добавки могут вызвать активацию SARM1 и нейродегенерацию.У здоровых людей быстрое превращение из NMN в NAD может быть достигнуто с помощью NMNAT2, который ведет к предотвращению накопления токсинов NMN и поддержанию здоровых нейронов и аксонов. Тем не менее, понижение уровня или активности NMNAT2 может привести к повышению регуляции NMN, что приводит к активации SARM1, повышенной уязвимости аксонов и/или дегенерации аксонов.
6. Факторы, влияющие на активность SARM1
Активность SARM1 регулируется соотношением между NMN и NAD. Когда NMN повышается, частичное ингибирование SARM1 наблюдается только при высоких концентрациях NAD. Неэффективная конверсия НМН в НАД из-за нарушенной активности НМНАТ является наиболее вероятным сценарием, при котором НМН может стать токсичным.Изменение уровня ЯМН, близкое к физиологической концентрации, оказывает гораздо более существенное влияние на активность SARM1, чем уровень НАД. Двукратное увеличение уровня НАД недостаточно для того, чтобы замедлить дегенерацию аксонов после травмы, и даже более высокий уровень НАД лишь временно задерживает дегенерацию аксонов.
7. Взаимодействие между активацией SARM1 и эффектом старения NMN
Сублетальная/хроническая активация SARM1 может увеличивать уязвимость аксонов или оказывать значительное влияние на гомеостаз NAD и важные внутриклеточные сигнальные пути в нейронах. Сохранение гомеостаза НАД имеет решающее значение для жизни. Поддержание гомеостаза NAD может быть жизнеспособной антивозрастной стратегией.Аналогичным образом, истощение NMNAT2 увеличивает уязвимость аксонов, а уровень NMNAT2 снижается с возрастом. Эти результаты означают, что SARM1 и NMNAT2 могут быть ключевым фактором для согласования аксональной дегенерации, вызванной накоплением предшественника NAD NMN и эффектом старения NMN.
8. Заключение
Эффективная конверсия NMN в NAD является ключом к предотвращению активации SARM1 и нейротоксичности. SARM1 и NMNAT2 могут быть факторами пересечения между дегенерацией аксонов и антивозрастной терапией.Ссылка
Лорето, Андреа и др. «NMN: предшественник NAD на пересечении дегенерации аксонов и антивозрастной терапии». Исследования в области нейробиологии том 197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004Особенности и преимущества продукта BONTAC NMN
* Ведущая промышленная технология: 15 отечественных и международных патентов NMN
* Собственные заводы и ряд международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции
* Поставщик сырья NMN знаменитой команды Дэвида Синклера из Гарвардского университета
