Метаболизм NAD+ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы и терапевтические стратегии
Может ли одна молекула в организме человека стать ключевым фактором здоровья сердца? Никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) стремительно становится главным объектом научных исследований. Как ключевой участник энергетического метаболизма, NAD+ не только поддерживает эластичность сосудов и жизнеспособность миокарда, но и влияет на сердечно-сосудистое здоровье через множество механизмов, включая регуляцию окислительно-восстановительного баланса, воспаления, аутофагии и функции митохондрий. В то время, когда сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали одной из ведущих причин смерти во всём мире, важность NAD+ всё больше подтверждается научными данными.
Рисунок 1. Метаболизм NAD+ и терапевтические стратегии при сердечно-сосудистых заболеваниях
Гомеостаз NAD+ поддерживается за счёт синтеза, потребления и регенерации через множество путей. Эти процессы регулируются специфическими NAD+-потребляющими ферментами, биосинтетическими ферментами и окислительно-восстановительными реакциями.
Биосинтез NAD+ в организмах регулируется тремя основными путями:de novo путь биосинтеза, путь Прейсса–Хэндлера и путь спасения. Путь спасения является основным маршрутом, перерабатывающим никотинамид (NAM), побочный продукт потребления NAD+. В этом пути никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) превращает NAM в никотинамидмононуклеотид (NMN), который затем превращается в NAD+ с помощью никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы (NMNAT). Метаболически активные органы, такие как сердце, сильно зависят от этого пути. В пути Прейсса–Хэндлера никотиновая кислота (NA) превращается в никотиновую кислоту мононуклеотид (NAMN) с помощью никотинатфосфорибозилтрансферазы (NAPRT), а затем в NAD+. Печень и почки являются основными органами, использующими этот путь, тогда как его вклад в сердце относительно ограничен. Вde novo пути синтеза триптофан (Trp) превращается в хинолиновую кислоту (QA) через кинурениновый путь и в конечном итоге в NAD+. Этот путь вносит минимальный вклад в производство NAD+ в сердце.
Потребление NAD+ происходит через окислительно-восстановительные реакции и NAD+-зависимые ферменты:
Рисунок 2. Метаболические пути NAD+
Рисунок 3. Взаимосвязь между NAD+ и сосудистым здоровьем
Сердце — один из наиболее метаболически активных органов в организме человека, и митохондриальная дисфункция является признаком сердечной недостаточности. Дефицит NAD+ усугубляет окислительный стресс через следующие механизмы, вызывая окислительное повреждение эндотелия и способствуя образованию атеросклеротических бляшек:
Опосредованное CD38 истощение NAD+: Во время старения или метаболических нарушений CD38 высоко экспрессируется в макрофагах и эндотелиальных клетках, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов (таких как IL-6 и TNF-α), одновременно подавляя противовоспалительные эффекты SIRT1.
Противовоспалительные пути SIRT1 и SIRT6: SIRT1 подавляет воспалительную сигнализацию, деацетилируя NF-κB, тогда как SIRT6 регулирует метаболизм глюкозы и геномную стабильность. Дисфункция этих путей ускоряет прогрессирование сосудистых заболеваний.
Путь SIRT1–FOXO: NAD+ активирует SIRT1 для стимуляции экспрессии генов, связанных с аутофагией (таких как Atg7), тем самым поддерживая гомеостаз эндотелиальных клеток.
Ингибирование аутофагии, индуцированное NAM: Избыток NAM ингибирует SIRT1, увеличивает ацетилирование Atg7 и блокирует образование аутофагосом.
Рисунок 4. Терапии восполнения NAD+ и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания
Рисунок 1. Метаболизм NAD+ и терапевтические стратегии при сердечно-сосудистых заболеваниях
I. Метаболические пути NAD+
Гомеостаз NAD+ поддерживается за счёт синтеза, потребления и регенерации через множество путей. Эти процессы регулируются специфическими NAD+-потребляющими ферментами, биосинтетическими ферментами и окислительно-восстановительными реакциями.
Биосинтез NAD+ в организмах регулируется тремя основными путями:de novo путь биосинтеза, путь Прейсса–Хэндлера и путь спасения. Путь спасения является основным маршрутом, перерабатывающим никотинамид (NAM), побочный продукт потребления NAD+. В этом пути никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) превращает NAM в никотинамидмононуклеотид (NMN), который затем превращается в NAD+ с помощью никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы (NMNAT). Метаболически активные органы, такие как сердце, сильно зависят от этого пути. В пути Прейсса–Хэндлера никотиновая кислота (NA) превращается в никотиновую кислоту мононуклеотид (NAMN) с помощью никотинатфосфорибозилтрансферазы (NAPRT), а затем в NAD+. Печень и почки являются основными органами, использующими этот путь, тогда как его вклад в сердце относительно ограничен. Вde novo пути синтеза триптофан (Trp) превращается в хинолиновую кислоту (QA) через кинурениновый путь и в конечном итоге в NAD+. Этот путь вносит минимальный вклад в производство NAD+ в сердце.
Потребление NAD+ происходит через окислительно-восстановительные реакции и NAD+-зависимые ферменты:
В окислительно-восстановительных реакциях NAD+ восстанавливается до NADH во время гликолиза и митохондриального дыхания. Соотношение NAD+/NADH напрямую влияет на активность метаболических путей.
NAD+ служит ко-субстратом для различных ферментов, включая поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), сиртуины, CD38/CD157 и SARM1. Эти ферменты используют NAD+ для регуляции разнообразных биологических процессов. Семейство сиртуинов (SIRT1–7) участвует в деацетилировании и регулирует функцию митохондрий, стрессовые реакции и старение. PARP потребляют большие количества NAD+ во время репарации ДНК, и их гиперактивация может привести к истощению NAD+. CD38/CD157 гидролизуют NAD+ с образованием циклической АДФ-рибозы (cADPR) и никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата (NAADP); их гиперэкспрессия связана со старением и воспалением.
Рисунок 2. Метаболические пути NAD+
II. Механизмы, связывающие дефицит NAD+ с сердечно-сосудистыми заболеваниями
NAD+ играет множество ролей в поддержании сосудистого здоровья. С одной стороны, снижение уровня NAD+ нарушает функцию митохондрий и аутофагию, что приводит к накоплению повреждённых митохондрий, апоптотических клеток и повреждённой ДНК. С другой стороны, дефицит NAD+ усиливает воспалительные реакции, окислительный стресс и ацетилирование белков, тем самым снижая кровоток и подавляя миграцию эндотелиальных клеток и липидный гомеостаз. В совокупности эти факторы ещё больше усугубляют распространённость сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Рисунок 3. Взаимосвязь между NAD+ и сосудистым здоровьем
1. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция
Сердце — один из наиболее метаболически активных органов в организме человека, и митохондриальная дисфункция является признаком сердечной недостаточности. Дефицит NAD+ усугубляет окислительный стресс через следующие механизмы, вызывая окислительное повреждение эндотелия и способствуя образованию атеросклеротических бляшек:
Ингибирование активности SIRT3: SIRT3 — это NAD+-зависимая деацетилаза митохондриальных белков (таких как SOD2 и IDH2). Снижение активности SIRT3 уменьшает способность к удалению активных форм кислорода (АФК).
Дисбаланс соотношения NAD+/NADH: При хроническом стрессе или повреждении при ишемии–реперфузии нарушение функции комплекса I митохондрий приводит к накоплению NADH, подавляя окисление жирных кислот и активность пируватдегидрогеназы, тем самым усугубляя энергетический кризис.
2. Воспалительные реакции
Хроническое низкоинтенсивное воспаление является патологической основой атеросклероза, гипертонии и связанных с ними заболеваний. NAD+ регулирует воспаление через следующие механизмы:Опосредованное CD38 истощение NAD+: Во время старения или метаболических нарушений CD38 высоко экспрессируется в макрофагах и эндотелиальных клетках, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов (таких как IL-6 и TNF-α), одновременно подавляя противовоспалительные эффекты SIRT1.
Противовоспалительные пути SIRT1 и SIRT6: SIRT1 подавляет воспалительную сигнализацию, деацетилируя NF-κB, тогда как SIRT6 регулирует метаболизм глюкозы и геномную стабильность. Дисфункция этих путей ускоряет прогрессирование сосудистых заболеваний.
3. Нарушение аутофагии
Аутофагия необходима для удаления повреждённых органелл и белков, и её дисфункция тесно связана с гипертрофией миокарда и сосудистой ригидностью:Путь SIRT1–FOXO: NAD+ активирует SIRT1 для стимуляции экспрессии генов, связанных с аутофагией (таких как Atg7), тем самым поддерживая гомеостаз эндотелиальных клеток.
Ингибирование аутофагии, индуцированное NAM: Избыток NAM ингибирует SIRT1, увеличивает ацетилирование Atg7 и блокирует образование аутофагосом.
4. Гиперактивация PARP и CD38
При ишемически-реперфузионном повреждении или диабетической кардиомиопатии повреждение ДНК и окислительный стресс приводят к чрезмерной активации PARP1, потребляющей большие количества NAD+. Это подавляет гликолиз и митохондриальное дыхание и ускоряет гибель клеток. Сверхэкспрессия CD38 дополнительно усугубляет истощение NAD+, создавая порочный круг.III. Терапевтические стратегии восполнения NAD+
Несколько стратегий могут повысить уровень NAD+, включая прием предшественников NAD+ и ингибирование ферментов, потребляющих NAD+. Исследования показывают, что комбинированные стратегии могут привести к улучшению сердечно-сосудистых исходов. При атеросклерозе повышенный уровень NAD+ снижает хроническое воспаление и уровень холестерина ЛПНП. NAD+ также улучшает функцию эндотелия и вазодилатацию. При ишемической болезни сердца повышенный уровень NAD+ улучшает аутофагию и функцию митохондрий, снижая продукцию активных форм кислорода, воспаление и некроз тканей.
Рисунок 4. Терапии восполнения NAD+ и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания
1. Прием предшественников NAD+
Предшественники NAD+ прямо или косвенно участвуют в биосинтезе NAD+ через различные метаболические пути и представляют собой наиболее изученную стратегию вмешательства. Диетическое добавление предшественников NAD+ — таких как триптофан, никотиновая кислота, никотинамид, никотинамидрибозид (NR) и NMN — эффективно повышает уровень NAD+ как у животных, так и у людей.2. Ингибирование ферментов, потребляющих NAD+
Ингибирование чрезмерной активации ферментов, потребляющих NAD+, снижает неоправданное истощение NAD+ и особенно полезно при заболеваниях, связанных с окислительным стрессом или повреждением ДНК.
|
| Добавка NAD+ | Продолжительность | Участники | Размер выборки | Результаты | Идентификатор испытания |
| NMN | 60 дней | Здоровые взрослые в возрасте 40–65 лет | 66 | Изменения уровней NAD+/NADH в сыворотке и артериального давления | NCT04228640 |
| NMN | 28 дней | Здоровые добровольцы в возрасте 30–60 лет | 20 | Изменения артериального давления, частоты сердечных сокращений и липидов крови | NCT04862338 |
| NR | 6 недель | Здоровые взрослые среднего возраста | 30 | Изменения артериального давления | NCT02921659 |
| NR | 6 недель | Пожилые пациенты с гипертонией | 49 | Изменения систолического артериального давления и жесткости артерий | NCT04112043 |
| NR | 3 месяца | Пациенты с хронической болезнью почек средней и тяжелой степени | 118 | Изменения жесткости аорты и артериального давления | NCT04040959 |
| NAM | 48 месяцев | Женщины с ранней преэклампсией | 25 | Изменения среднего артериального давления | NCT03419364 |
