Метаболизм NAD+ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы и терапевтические стратегии
Может ли одна молекула в человеческом организме стать ключевым фактором здоровья сердца? Никотинамид адениндинуклеотид (NAD+) быстро становится основным направлением научных исследований. Будучи ключевым участником энергетического метаболизма, NAD+ не только поддерживает сосудистую эластичность и жизнеспособность миокарда, но и влияет на сердечно-сосудистое здоровье через различные механизмы, включая регуляцию редокс-баланса, воспаление, аутофагию и функцию митохондрий. В то время, когда сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали одной из ведущих причин смерти во всём мире, значение NAD+ всё больше подтверждается научными данными.
Рисунок 1. Метаболизм NAD+ и терапевтические стратегии при сердечно-сосудистых заболеваниях
Гомеостаз NAD+ поддерживается посредством синтеза, потребления и регенерации через несколько путей. Эти процессы регулируются специфическими ферментами, потребляющими NAD+, биосинтетическими ферментами и редокс-реакциями.
Биосинтез NAD+ у организмов регулируется тремя основными путями:de novo путь биосинтеза, путь Прейсса–Хендлера и путь спасения. Основной путь восстановления — это переработка никотинамида (NAM), побочный продукт потребления NAD+. В этом пути никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) преобразует NAM в никотинамид-мононуклеотид (NMN), который затем преобразуется в NAD+ с помощью никотинамид-мононуклеотид-аденилтрансферазы (NMNAT). Метаболически активные органы, такие как сердце, сильно зависят от этого пути. В пути Прейсса–Хендлера никотиновая кислота (NA) превращается в мононуклеотид никотиновой кислоты (NAMN) с помощью фосфорибозилтрансферазы никотиновой кислоты (NAPRT), а затем в NAD+. Печень и почки являются основными органами, использующими этот путь, тогда как их вклад в сердце относительно ограничен. Вde novo Путь синтеза, триптофан (ГПП) превращается в хинолиновую кислоту (QA) через кинуренинский путь и в конечном итоге в NAD+. Этот путь минимально способствует выработке NAD+ в сердце.
Потребление NAD+ происходит через окислительно-восстановительные реакции и ферменты, зависящие от NAD+:
Рисунок 2. Метаболические пути NAD+
Рисунок 3. Связь между NAD+ и сосудистым здоровьем
Сердце — один из самых метаболически активных органов человеческого организма, а нарушение митохондрий является признаком сердечной недостаточности. Дефицит NAD+ усугубляет окислительный стресс через следующие механизмы, вызывая окислительное повреждение эндотелиума и способствуя образованию атеросклеротических бляшек:
CD38-опосредованное истощение NAD+: Во время старения или метаболических нарушений CD38 сильно экспрессируется в макрофагах и эндотелиальных клетках, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов (таких как IL-6 и TNF-α), одновременно подавляя противовоспалительный эффект SIRT1.
Противовоспалительные пути SIRT1 и SIRT6: SIRT1 подавляет воспалительные сигналы путём деацетиланизации NF-κB, в то время как SIRT6 регулирует метаболизм глюкозы и геномную стабильность. Нарушение этих путей ускоряет прогрессирование сосудистых заболеваний.
Путь SIRT1–FOXO: NAD+ активирует SIRT1 для стимулирования экспрессии генов, связанных с аутофагией (таких как Atg7), тем самым поддерживая гомеостаз эндотелиальных клеток.
Ингибирование аутофагии, индуцированной NAM,: Избыток NAM ингибирует SIRT1, увеличивает ацетилирование Atg7 и блокирует образование аутофагосом.
Рисунок 4. Терапия с добавками NAD+ и их влияние на ССЗ
Рисунок 1. Метаболизм NAD+ и терапевтические стратегии при сердечно-сосудистых заболеваниях
I. Метаболические пути NAD+
Гомеостаз NAD+ поддерживается посредством синтеза, потребления и регенерации через несколько путей. Эти процессы регулируются специфическими ферментами, потребляющими NAD+, биосинтетическими ферментами и редокс-реакциями.
Биосинтез NAD+ у организмов регулируется тремя основными путями:de novo путь биосинтеза, путь Прейсса–Хендлера и путь спасения. Основной путь восстановления — это переработка никотинамида (NAM), побочный продукт потребления NAD+. В этом пути никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) преобразует NAM в никотинамид-мононуклеотид (NMN), который затем преобразуется в NAD+ с помощью никотинамид-мононуклеотид-аденилтрансферазы (NMNAT). Метаболически активные органы, такие как сердце, сильно зависят от этого пути. В пути Прейсса–Хендлера никотиновая кислота (NA) превращается в мононуклеотид никотиновой кислоты (NAMN) с помощью фосфорибозилтрансферазы никотиновой кислоты (NAPRT), а затем в NAD+. Печень и почки являются основными органами, использующими этот путь, тогда как их вклад в сердце относительно ограничен. Вde novo Путь синтеза, триптофан (ГПП) превращается в хинолиновую кислоту (QA) через кинуренинский путь и в конечном итоге в NAD+. Этот путь минимально способствует выработке NAD+ в сердце.
Потребление NAD+ происходит через окислительно-восстановительные реакции и ферменты, зависящие от NAD+:
В окислительно-восстановительных реакциях NAD+ восстанавливает до NADH во время гликолиза и митохондриального дыхания. Соотношение NAD+/NADH редокс напрямую влияет на активность метаболических путей.
NAD+ служит сосубстратом для различных ферментов, включая поли(ADP-рибозные) полимеразы, сиртуины, CD38/CD157 и SARM1. Эти ферменты используют NAD+ для регулирования различных биологических процессов. Семейство сиртуинов (SIRT1–7) участвует в деацетилировании и регулирует функцию митохондрий, стрессовые реакции и старение. PARP потребляют большое количество NAD+ во время восстановления ДНК, и их чрезмерная активация может привести к истощению NAD+. CD38/CD157 гидролизируют NAD+ для образования циклического ADP-рибозы (cADPR) и никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфат (NAADP); Их чрезмерная экспрессия связана со старением и воспалением.
Рисунок 2. Метаболические пути NAD+
II. Механизмы, связывающие дефицит NAD+ с сердечно-сосудистыми заболеваниями
NAD+ играет несколько ролей в поддержании здоровья сосудистых систем. С одной стороны, снижение уровня NAD+ ухудшает функцию митохондрий и аутофагию, что приводит к накоплению повреждённых митохондрий, апоптотических клеток и повреждённой ДНК. С другой стороны, дефицит NAD+ усиливает воспалительные реакции, окисляющий стресс и ацетилирование белков, тем самым снижая кровоток и тормозя миграцию эндотелиальных клеток и гомеостаз липидов. Вместе эти факторы ещё больше усугубляют распространённость сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Рисунок 3. Связь между NAD+ и сосудистым здоровьем
1. Окислительный стресс и дисфункция митохондрий
Сердце — один из самых метаболически активных органов человеческого организма, а нарушение митохондрий является признаком сердечной недостаточности. Дефицит NAD+ усугубляет окислительный стресс через следующие механизмы, вызывая окислительное повреждение эндотелиума и способствуя образованию атеросклеротических бляшек:
Ингибирование активности SIRT3: SIRT3 — это NAD+-зависимая деацетилаза митохондриальных белков (таких как SOD2 и IDH2). Снижение активности SIRT3 снижает способность реактивных видов кислорода (ROS) по очистке веществ.
Дисбаланс отношения NAD+/NADH: При хроническом стрессе или повреждении ишемии-реперфузии нарушение функции митохондриального комплекса I приводит к накоплению NADH, ингибируя окисление жирных кислот и активность пируватдегидрогеназы, тем самым усугубляя энергетический кризис.
2. Воспалительные реакции
Хроническое низкостепенное воспаление является патологической основой атеросклероза, гипертонии и связанных с ними заболеваний. NAD+ регулирует воспаление через следующие механизмы:CD38-опосредованное истощение NAD+: Во время старения или метаболических нарушений CD38 сильно экспрессируется в макрофагах и эндотелиальных клетках, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов (таких как IL-6 и TNF-α), одновременно подавляя противовоспалительный эффект SIRT1.
Противовоспалительные пути SIRT1 и SIRT6: SIRT1 подавляет воспалительные сигналы путём деацетиланизации NF-κB, в то время как SIRT6 регулирует метаболизм глюкозы и геномную стабильность. Нарушение этих путей ускоряет прогрессирование сосудистых заболеваний.
3. Нарушенная аутофагия
Аутофагия необходима для удаления повреждённых органелл и белков, а её дисфункция тесно связана с гипертрофией миокарда и затвердением сосудов:Путь SIRT1–FOXO: NAD+ активирует SIRT1 для стимулирования экспрессии генов, связанных с аутофагией (таких как Atg7), тем самым поддерживая гомеостаз эндотелиальных клеток.
Ингибирование аутофагии, индуцированной NAM,: Избыток NAM ингибирует SIRT1, увеличивает ацетилирование Atg7 и блокирует образование аутофагосом.
4. Чрезмерная активация PARP и CD38
При ишемии-реперфузионной травме или диабетической кардиомиопатии повреждение ДНК и окислительный стресс приводят к чрезмерной активации PARP1, потребляя большое количество NAD+. Это подавляет гликолиз и митохондриальное дыхание и ускоряет гибель клеток. Гиперэкспрессия CD38 ещё больше усугубляет истощение NAD+, создавая порочный круг.III. Терапевтические стратегии для добавок NAD+
Несколько стратегий могут повысить уровень NAD+, включая прием прекурсоров NAD+ и ингибирование ферментов, потребляющих NAD+. Исследования показывают, что комбинированные стратегии могут привести к улучшению сердечно-сосудистых результатов. При атеросклерозе повышенный уровень NAD+ снижает хроническое воспаление и снижает уровень холестерина ЛПНПЩ. NAD+ также улучшает эндотелиальную функцию и вазодилатацию. При ишемической болезни сердца повышение уровня NAD+ улучшает аутофагию и функцию митохондрий, одновременно снижая выработку ROS, воспаление и некроз тканей.
Рисунок 4. Терапия с добавками NAD+ и их влияние на ССЗ
1. Дополнение прекурсорами NAD+
Прекурсоры NAD+ непосредственно или косвенно участвуют в биосинтезе NAD+ через различные метаболические пути и представляют собой наиболее широко изученную стратегию вмешательства. Пищевые добавки с прекурсорами NAD+ — такими как триптофан, NA, NAM, никотинамидрибозид (NR) и NMN — эффективно повышают уровень NAD+ как у животных, так и у людей.2. Ингибирование ферментов, потребляющих НАД+.
Ингибирование чрезмерной активации ферментов, потребляющих NAD+, снижает ненужное истощение NAD+ и особенно полезно при заболеваниях, связанных с окислительным стрессом или повреждением ДНК.
|
| Дополнение NAD+ | Продолжительность | Участники | Размер выборки | Результаты | Идентификация испытания |
| NMN | 60 дней | Здоровые взрослые в возрасте 40–65 лет | 66 | Изменения уровней NAD+/NADH в сыворотке и артериального давления | NCT04228640 |
| NMN | 28 дней | Здоровые волонтёры в возрасте от 30 до 60 лет | 20 | Изменения артериального давления, сердечного ритма и липидов крови | NCT04862338 |
| NR | 6 недель | Здоровые взрослые среднего возраста | 30 | Изменения артериального давления | NCT02921659 |
| NR | 6 недель | Пожилые пациенты с гипертонией | 49 | Изменения систолического артериального давления и скованности артерий | NCT04112043 |
| NR | 3 месяца | Пациенты с хронической болезнью почек средней и тяжёлой степени | 118 | Изменения скованности аорты и артериального давления в артериях | NCT04040959 |
| NAM | 48 месяцев | Женщины с ранним началом преэклампсии | 25 | Изменения среднего артериального давления | NCT03419364 |
