20(S)-Гинзенозид Rh2: Многообещающее адъювантное лечение острого промиелоцитарного лейкоза
Введение
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), M3-тип острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), обычно лечится с использованием полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) в качестве основного препарата. Хотя у пациентов с ОПЛ, получающих ATRA, наблюдается высокая частота полной ремиссии костного мозга, устойчивость к ATRA значительно ограничивает его эффективность и способствует плохому прогнозу. Недавние исследования подчеркивают потенциал 20(S)-гинзенозида Rh2 (GRh2) как ингибитора METTL3, модифицированного лактилированием, для улучшения устойчивости к ATRA при ОПЛ, что открывает новое направление для разработки новых препаратов для лечения ОПЛ.Об ОПЛ
ОПЛ, составляющий 10-15% всех случаев ОМЛ, характеризуется аномальной пролиферацией промиелоцитов, с сопутствующими осложнениями, такими как дисфункция костного мозга и анемия. В 1960-х и 1970-х годах ОПЛ был неотложным состоянием с высокой смертностью, и смерть, связанная с ОПЛ, часто была обусловлена кровотечениями из-за нарушений свертываемости крови. С изобретением и развитием новых препаратов прогноз пациентов с ОПЛ значительно улучшился. Сегодня 10-летняя выживаемость пациентов с ОПЛ оценивается примерно в 80-90%. Индуцирующие дифференцировку агенты, такие как ATRA, являются важной частью лечения ОПЛ. Лейкозные стволовые клетки (ЛСК) и устойчивые к ATRA клетки ОПЛ являются основными факторами рецидива лейкоза после ремиссии. Решение этих остаточных проблем имеет большое значение для улучшения результатов лечения.Связь между METTL3 и устойчивостью к ATRA при ОПЛ
METTL3 является перспективной терапевтической мишенью для устойчивого к ATRA ОПЛ. Повышение регуляции METTL3, вызванное модификациями лактилирования, способствует устойчивости к ATRA при ОПЛ, о чем свидетельствует увеличение количества CD45+ лейкозных клеток и клеток, положительных по Гимзе, в группе METTL3-OE.
Подавляющее влияние GRh2 на устойчивость к ATRA при ОПЛ
In vitro, GRh2 повышает уровень ацетилирования гистонов и значительно ингибирует уровень лактилирования в устойчивых к ATRA клетках ОПЛ, а также способствует апоптозу устойчивых к ATRA ЛСК, действуя как ингибитор лактилирования гистонов. Помимо подавления ферментативной активности METTL3, GRh2 дозозависимо ингибирует уровни экспрессии METTL3 и MEETL3, а также его нижестоящих считывающих белков YTHDF2, YTHDF1 и YTHDC1 в устойчивых к ATRA клетках ОПЛ. Молекулярный докинг показывает, что GRh2 может напрямую связываться с METTL3.
In vivo, GRh2 подавляет экспрессию METTL3, вес и объем опухоли, но повышает чувствительность к дифференцировочной терапии ATRA у мышей с ксенотрансплантатами устойчивого к ATRA ОПЛ. Кроме того, лечение GRh2 значительно повышает выживаемость мышей с ксенотрансплантатами устойчивого к ATRA ОПЛ.
Заключение
Механически, GRh2 может снижать устойчивость к ATRA при ОПЛ, подавляя управляемый лактилированием METTL3. Дальнейшее изучение этого взаимодействия может привести к разработке более эффективных и персонализированных стратегий лечения пациентов с ОПЛ, что в конечном итоге улучшит их прогноз и качество жизни.Ссылка
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenoside Rh2 ameliorates ATRA resistance in APL by modulating lactylation-driven METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosides
BONTAC занимается исследованиями, разработкой, производством и продажей сырья для коферментов и натуральных продуктов с 2012 года, имея собственные заводы, более 170 глобальных патентов и сильную команду исследователей. BONTAC обладает богатым опытом в области исследований и разработок и передовыми технологиями в биосинтезередких гинзенозидов Rh2/Rg3, с чистым сырьем, более высокой степенью конверсии и более высоким содержанием (до 99%). В BONTAC доступна комплексная услуга по индивидуальным решениям для продуктов. С уникальнойBonzyme технологии ферментативного синтеза, здесь могут быть точно синтезированы как S-тип, так и R-тип изомеры, с более высокой активностью и точным целенаправленным действием. Наша продукция проходит строгий сторонний контроль качества, что делает ее заслуживающей доверия.
