Преимущества NMNH
НМНХ: 1. "Bonzyme" Цельноферментативный метод, экологически чистый, не содержащий вредных остатков растворителей порошок для производства. 2. Bontac является самым первым производителем в мире, производящим порошок NMNH на уровне высокой чистоты, стабильности. 3. Эксклюзивная семиступенчатая технология очистки "Bonpure", высокая чистота (до 99%) и стабильность производства порошка NMNH 4. Собственные заводы и полученный ряд международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции из порошка NMNH 5. Предоставление универсальных услуг по настройке продуктовых решений
Преимущества NADH
НАДН: 1. Цельноферментативный метод Bonzyme, экологически чистый, без вредных остатков растворителей 2. Эксклюзивная семиступенчатая технология очистки Bonpure, чистота выше 98% 3. Специальная запатентованная форма кристаллов процесса, повышенная стабильность 4. Получен ряд международных сертификатов для обеспечения высокого качества 5. 8 отечественных и зарубежных патентов НАДХ, лидирующих в отрасли 6. Предоставление универсальных услуг по настройке продуктовых решений
Преимущества NAD
НАД: 1. "Bonzyme" Цельноферментативный метод, экологически чистый, без вредных остатков растворителей 2. Стабильный поставщик 1000+ предприятий по всему миру 3. Уникальная семиступенчатая технология очистки "Bonpure", более высокое содержание продукта и более высокая конверсия 4. Технология сублимационной сушки для обеспечения стабильного качества продукции 5. Уникальная кристаллическая технология, более высокая растворимость продукта 6. Собственные заводы и получение ряда международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции
Преимущества МНМ
НМН: 1. "Bonzyme"Цельноферментативный метод, экологически чистый, без вредных остатков растворителей 2. Эксклюзивная семиступенчатая технология очистки "Bonpure", высокая чистота (до 99,9%) и стабильность 3. Передовые промышленные технологии: 15 отечественных и международных патентов NMN 4. Собственные заводы и получение ряда международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции 5. Многочисленные исследования in vivo показывают, что Bontac NMN безопасен и эффективен 6. Предоставление универсальных услуг по настройке продуктовых решений 7. NMN поставщик сырья для знаменитой команды Дэвида Синклера из Гарвардского университета
Сопутствующие товары
Больше товаров О производителе NAD
У нас есть лучшие решения для вашего бизнеса
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (далее именуемая BONTAC) является высокотехнологичным предприятием, основанным в июле 2012 года. BONTAC объединяет исследования и разработки, производство и продажи, с технологией ферментного катализа в качестве ядра и коферментами и натуральными продуктами в качестве основных продуктов. В BONTAC представлены шесть основных серий продуктов, включая коэнзимы, натуральные продукты, заменители сахара, косметику, биологически активные добавки и медицинские промежуточные продукты.
Как лидер мировогоНМНBONTAC обладает первой в Китае технологией катализа цельных ферментов. Наши коэнзимные продукты широко используются в здравоохранении, медицине и красоте, зеленом сельском хозяйстве, биомедицине и других областях. BONTAC придерживается независимых инноваций, имея более170 патентов на изобретения. В отличие от традиционной индустрии химического синтеза и ферментации, BONTAC обладает преимуществами экологически чистой технологии биосинтеза с низким содержанием углерода и высокой добавленной стоимостью. Более того, BONTAC создала первый исследовательский центр технологий коэнзимной инженерии на провинциальном уровне в Китае, который также является единственным в провинции Гуандун.
В будущем BONTAC сосредоточится на своих преимуществах зеленой, низкоуглеродной технологии биосинтеза с высокой добавленной стоимостью, а также на построении экологических отношений с научными кругами, а также с партнерами по разведке и добыче, постоянно лидируя в индустрии синтетической биологии и создавая лучшую жизнь для людей.
Эффективность порошка НАД для здоровья
Молекулы, которые можно принимать в виде добавок для повышения уровня NAD в организме, некоторые называют «усилителями NAD». Исследования, проведенные за последние шесть десятилетий, показывают, что ниже приведены некоторые из многих преимуществ, связанных с приемом добавок NAD:
Может помочь восстановить функцию митохондрий
Помогает восстановить кровеносные сосуды —Исследование 2018 года на мышах показало, что добавки могут помочь в восстановлении и росте старых кровеносных сосудов. Есть также некоторые доказательства того, что он может помочь справиться с факторами риска сердечных заболеваний, такими как высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина.
Может улучшить мышечную функцию — Одно исследование на животных, проведенное в 2016 году, показало, что дегенеративные мышцы улучшают мышечную функцию при добавлении предшественников НАД+.
• Потенциально помогает восстанавливать клетки и поврежденную ДНК — Некоторые исследования обнаружили доказательства того, что добавки предшественников НАД+ приводят к увеличению восстановления поврежденной ДНК. НАД+ расщепляется на две составные части, никотинамид и АДФ-рибоза, которые соединяются с белками для восстановления клеток.
Может помочь улучшить когнитивные функции — Несколько исследований, проведенных на мышах, показали, что у мышей, получавших предшественники НАД+, наблюдалось улучшение когнитивных функций, обучения и памяти. Полученные данные привели исследователей к выводу, что добавка NAD может помочь защитить от снижения когнитивных функций/болезни Альцгеймера.
Исследование 2012 года показало, что когда мышам, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, давали добавку NAD, они набирали на 60 процентов меньше веса, чем на той же диете без добавки. Одна из причин, по которой это может быть правдой, заключается в том, что никотинамидадениндинуклеотид помогает регулировать выработку гормонов, связанных со стрессом и аппетитом, благодаря своему влиянию на циркадные ритмы.
Прекурсоры — это молекулы, используемые в химических реакциях внутри организма для создания других соединений. Существует ряд предшественников НАД+, которые приводят к повышению их уровня, когда вы потребляете их в достаточном количестве.
Особенности и преимущества продукта BONTAC NAD
1. Как производитель передовых технологий NAD, BONTAC выбирает ферментативный метод, экологически чистый, без вредных остатков растворителей производственный порошок
2. Высокая чистота (до 99%) и стабильность производства порошка NAD
3. Собственные заводы и получили ряд международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции из порошка NAD
4. Множественные исследования in vivo показывают, что порошок Bontac NAD безопасен и эффективен
5. Предоставление универсальных услуг по настройке продуктовых решений
Метод производства порошка NAD
Методы приготовления, используемые производителями порошка NAD во всем мире, в основном делятся на метод химического синтеза и биокаталитический метод, среди которых биокаталитический метод включает метод биологической ферментации и метод ферментативного катализа. Метод ферментного катализа постепенно становится основным направлением из-за его преимуществ экологичности, защиты окружающей среды и отсутствия загрязнения. И тогда чистота порошка NAD достигнет 99% после процедуры дальнейшей очистки. Но некоторые производители НАД, как правило, выбирают несколько методов для развития производства НАД.
Отзывы пользователей
Что говорят пользователи о компании BONTAC
Часто задаваемые вопросы
У вас есть вопросы?
1. Профилактика и лечение вирусных воспалительных штормов
После обширных исследований ученые обнаружили, что неокоронавирус обладает механизмом, аналогичным вирусу SARS, для активации воспалительных везикул NLRP3. а активация NLRP3 производит больше воспалительных факторов, вызывая чрезмерное воспаление и, таким образом, вызывая смертельный цитокиновый шторм. Эта проблема может быть хорошо решена с помощью НАД+, который ингибирует активность воспалительного пути NF-κB и инфламмасомы NLRP3 за счет повышения активности сиртуинов (SIRT1, SIRT2 и SIRT3), тем самым предотвращая цитокиновый шторм, вызванный чрезмерным воспалением. Поэтому Синклер и другие ученые считают, что повышение концентрации НАД+ может сыграть важную роль в профилактике и лечении неокоронавируса и других вирусных инфекций.
2. Восстановление вирус-индуцированных метаболических нарушений
НАД+ является важным коферментом для многих метаболических путей клеточной энергии, присутствует в каждой клетке организма, участвует в тысячах реакций и играет важную роль в поддержании жизнеспособности клеток. В модели инфекции COVID-19 было обнаружено, что добавки NAD+ и NMN эффективны в снижении гибели клеток и защите легких.
Во-первых, осмотрите завод. После некоторого скрининга производители NAD, которые непосредственно обращены к потребителям, уделяют больше внимания созданию бренда. Поэтому для хорошего бренда качество – это самое главное, и первое, что нужно контролировать – это инспектировать фабрику. Компания Bontac фактически производит высококачественный порошок NAD с компанией SGS. Во-вторых, проверяется чистота. Чистота является одним из самых важных параметров порошка NAD. Если высокая чистота NAD не может быть гарантирована, остальные вещества, скорее всего, превысят соответствующие стандарты. Как свидетельствуют прилагаемые сертификаты, порошок NAD производства Bontac достигает чистоты 99,9%. Наконец, для доказательства этого необходим профессиональный тестовый спектр. К распространенным методам определения структуры органического соединения относятся спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS). Обычно с помощью анализа этих двух спектров можно предварительно определить структуру соединения.
На международном рынке пищевые добавки NAD+ производятся в Соединенных Штатах, Австралийское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило продукты NAD+ для продажи, а японские производители NAD+ стремятся расширить свою долю рынка в Китае. Ли Ка-Шин инвестировал 200 миллионов гонконгских долларов в американского производителя NAD, чьи продукты NAD+ продаются Watsons в Гонконге! Затем на рынок NAD вышла компания Mclane, принадлежащая Уоррену Баффету.
Наши обновления и публикации в блоге
Защитная роль НАД+ против СН, индуцированной ИМ, у крыс и биглей Спрэг-Доули
1. Введение Нарушенный метаболизм никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) все чаще рассматривается как один из факторов риска прогрессирующих сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются существенные доказательства того, что восстановление запаса НАД+ и энергетического метаболизма может быть эффективным в облегчении симптомов у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), одним из типичных сердечно-сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда (ИМ). 2. О ВЧ СН имеет доминирующие клинические признаки нарушения наполнения желудочков или выброса, сопутствующие аномалиям структуры/функции сердца. Этим расстройством страдают около 38 миллионов пациентов во всем мире, и число пациентов с СН растет с возрастом, представляя большую угрозу для жизни пациентов и принося огромную экономическую нагрузку на семью пациента и общество. С точки зрения медикаментозной терапии СН, «золотой треугольник» бета-блокаторов, ИАПФ/БРА и антагонистов альдостероновых рецепторов долгое время был предпочтительным вариантом. Несмотря на значительное улучшение выживаемости пациентов, 5-летняя смертность остается на уровне 50%. Следовательно, большое значение имеет поиск нового способа с высокой эффективностью и безопасностью. Добавки NAD могут быть эффективным выбором для смягчения СН. 3. Протокол исследования Для дальнейшей проверки эффективности НАД+ построены модели СН, индуцированные ИМ, у самцов крыс Спрэг-Доули и биглей. В последующем левую переднюю нисходящую артерию животных с СН, индуцированным ИМ, перевязывают в течение 1 недели, после чего проводят 4-недельное лечение с низкой/средней/высокой дозой НАД+ и положительным контрольным препаратом LCZ696, блокатором ангиотензиновых рецепторов-ингибитором неприлизина с кардиопротекторным эффектом после ИМ. 4. Эффективность НАД на крысах и биглях с СН, индуцированной ИМ НАД+ демонстрирует эффективность, эквивалентную LCZ696 в лечении СН, индуцированной инфарктами миокарда, или даже лучше, чем LCZ696 в средних и высоких дозах. В моделях HF крыс/биглей индекс массы сердца, функция сердца и фиброз миокарда в маргинальной зоне инфаркта дозозависимо улучшаются после введения NAD или LCZ696, что проявляется в уменьшении конечного систолического объема, конечного систолического размера, креатинкиназы и лактовой дегидрогеназы, а также в увеличении фракций выброса, фракционного укорочения, сердечного выброса и ударного объема. Кроме того, снижение артериального давления левого желудочка у животных модели СН улучшается после введения NAD или LCZ696. 5. Заключение В моделях СН, индуцированных ИМ у крыс и биглей, НАД+ заметно облегчает гипертрофию миокарда и сердечную функцию, подавляет фиброз миокарда и уменьшает инфаркт миокарда, закладывая теоретическую основу для клинического применения терапии энергетического метаболизма с НАД+. Ссылка Пэй З., Ян С., Го И., Донг М., Ван Ф. Роль НАД+ в развитии сердечной недостаточности, вызванной ишемией миокарда, у крыс и биглей породы Спрэг-Доули. Курр Фарм Биотехнол. Опубликовано онлайн 13 февраля 2024 года. DOI:10.2174/0113892010275059240103054554 БОНТАК НАД С 2012 года BONTAC занимается исследованиями и разработками, производством и продажей сырья для коэнзимов и натуральных продуктов, имея собственные заводы, более 170 мировых патентов, а также сильную команду по исследованиям и разработкам, состоящую из докторов и магистров. BONTAC обладает богатым опытом исследований и разработок и передовыми технологиями в области биосинтеза NAD и его предшественников (например, BONTAC). NMN и NR), с различными формами, которые должны быть выбраны (например, НАД, не содержащий эндоксина IVD, НАД, не содержащий Na, или Na-содержащий НАД; NR-CL или NR-малат). Здесь можно лучше обеспечить высокое качество и стабильные поставки продукции благодаря эксклюзивной семиступенчатой технологии очистки Bonpure и цельноферментативному методу Bonzyme. Отказ Данная статья основана на ссылке в научном журнале. Соответствующая информация предоставляется только в целях обмена и обучения и не является медицинской консультацией. Если есть какое-либо нарушение, пожалуйста, свяжитесь с автором для удаления. Мнения, выраженные в данной статье, не отражают позицию BONTAC. Ни при каких обстоятельствах BONTAC не несет никакой ответственности за любые претензии, ущерб, убытки, расходы, затраты или обязательства любого рода (включая, помимо прочего, любые прямые или косвенные убытки в связи с упущенной выгодой, прерыванием деятельности или потерей информации), возникшие прямо или косвенно в результате вашего доверия к информации и материалам на этом веб-сайте.
Улучшение повреждения I/R миокарда с помощью NR с помощью аутофагии и окислительного стресса
Знакомство Ишемия-реперфузионное повреждение миокарда (В/Р) стало актуальной клинической проблемой, которая может свести на нет преимущества реперфузионной терапии и даже ухудшить прогноз острого инфаркта миокарда, тяжелого сердечно-сосудистого заболевания со значительной смертностью и заболеваемостью. Никотинамид рибозид (NR), промежуточный продукт никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), обладает большим терапевтическим потенциалом при повреждении I/R миокарда. О повреждении миокарда Повреждение I/R миокарда относится к повреждающему воздействию на кардиомиоциты или ткани сердца после ишемии и восстановления перфузии крови или снабжения кислородом, с такими характеристиками, как набухание клеток, контрактура миофибрилл и нарушение сарколемы в миокарде. Механизмы повреждения I/R миокарда чрезвычайно сложны, в основном включают в себя клеточные и молекулярно-биологические события, такие как клеточный окислительный стресс, внутриклеточная перегрузка кальцием, митохондриальная дисфункция, воспалительная реакция, апоптоз и аутофагия. Поразительно, но аутофагия и окислительный стресс воспринимаются как жизненно важные факторы в лечении повреждения миокарда I/R. Смягчающее воздействие NR на повреждение I/R миокарда у мышей NR может улучшить сердечную функцию мышей с I/R-повреждением миокарда и снизить выработку биомаркеров, связанных с повреждением миокарда и окислительным стрессом. При этом оптимальная концентрация NR для защиты от H/R повреждения составляет 10 мМ. In vivo NR уменьшает площадь ишемического инфаркта миокарда, смягчает патологические изменения миокарда, уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток и снижает уровни митохондриальных активных форм кислорода (АФК), а также креатинкиназы миокарда (КФК-МВ). Предварительная обработка NR in vitro снижает уровни лактатдегидрогеназы, CK-MB, малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и АФК, а также смертность клеток H9c2 после индукции гипоксии/реоксигенационного повреждения (H/R). Значение пути Sirt 1 в регуляции аутофагии по NR Чрезмерная аутофагия может усугубить повреждение I/R, что приводит к увеличению апоптоза кардиомиоцитов и усилению сердечной дисфункции. Примечательно, что NR может приводить к активации Sirt 1, NAD+-зависимого фермента, для защиты клеток H9c2 от чрезмерной аутофагии, тем самым облегчая повреждение миокарда I/R. После предварительной обработки NR уровни белков, связанных с аутофагией (Beclin 1, P62 и LC3II/LC3I), по-видимому, снижаются в клетках H9c2, подверженных воздействию H/R. Примечательно, что добавка ингибитора Sirt 1 EX527 явно ослабляет NR-индуцированное снижение уровней экспрессии белков, связанных с аутофагией, в условиях H/R, намекая на важность Sirt 1 в регуляции аутофагии с помощью NR. Заключение Повреждение миокарда может быть уменьшено путем регуляции аутофагии и окислительного стресса с помощью NR. С одной стороны, NR может принимать непосредственное участие в окислительном восстановлении для снижения уровня окислительного стресса в кардиомиоцитах. С другой стороны, NR может защищать кардиомиоциты от чрезмерной аутофагии, которая, возможно, достигается за счет увеличения содержания NAD+ в организме через путь Sirt 1. Ссылка Юань С., Ян Х., Лань В. и др. Никотинамид рибоза улучшает ишемию/реперфузионное повреждение миокарда, регулируя аутофагию и окислительный стресс. Exp Ther Med. 2024; 27(5):187. DOI:10.3892/etm.2024.12475 BONTAC NR BONTAC является одним из немногих поставщиков в Китае, который может запустить массовое производство сырья для NR, имея собственный завод и профессиональную команду по исследованиям и разработкам. На сегодняшний день существует 173 патента BONTAC. BONTAC предоставляет комплексное обслуживание для индивидуальных продуктов. Доступны как малаты, так и хлоридные соли NR. Благодаря уникальной семиступенчатой технологии очистки Bonpure и цельноферментативному методу Bonzyme, содержание продукта и коэффициент конверсии могут поддерживаться на более высоком уровне. Чистота BONTAC NR может достигать более 97%. Наша продукция подвергается строгой независимой самопроверке, которая заслуживает доверия. Отказ Данная статья основана на ссылке в научном журнале. Соответствующая информация предоставляется только в целях обмена и обучения и не является медицинской консультацией. Если есть какое-либо нарушение, пожалуйста, свяжитесь с автором для удаления. Мнения, выраженные в данной статье, не отражают позицию BONTAC. Ни при каких обстоятельствах BONTAC не несет никакой ответственности за любые претензии, ущерб, убытки, расходы, затраты или обязательства любого рода (включая, помимо прочего, любые прямые или косвенные убытки в связи с упущенной выгодой, прерыванием деятельности или потерей информации), возникшие прямо или косвенно в результате вашего доверия к информации и материалам на этом веб-сайте.
Потенциальное лечение глаукомы: НАД+ предшественник NR
Знакомство Глаукома считается второй доминирующей причиной слепоты во всем мире. С учетом общего числа и доли пожилых людей, по оценкам, к 2040 году 111,8 миллиона человек будут страдать от глаукомы. Никотинамид рибозид (NR) защищает ганглиозидные клетки сетчатки от стресса, вызванного повышенным внутриглазным давлением и сдавливанием зрительного нерва. Пациенты с глаукомой могут защитить свои зрительные нервы путем перорального введения NR в дозе 300 мг (примерно 1,18 мМ). Вышеупомянутые защитные эффекты NR могут быть достигнуты за счет его антиоксидантных и антифибротических свойств. О глаукоме Глаукома является типичным заболеванием глаз, характеризующимся атрофией и угнетением диска зрительного нерва, дефектами поля зрения и снижением зрения. Патологически повышенное внутриглазное давление и недостаточное кровоснабжение зрительного нерва считаются основными факторами риска развития заболевания. В дополнение к людям с семейным анамнезом глаукомы, люди с тяжелой близорукостью/дальнозоркостью, гипертонией, гиперлипидемией, гипергликемией и длительным использованием кортикостероидных препаратов, особенно глазных капель, подвергаются высокому риску развития глаукомы. Исключительная роль NR в защите HTM от окислительного стресса При глаукоме окислительный стресс может вызвать дегенерацию ТМ, что приводит к внутриглазной гипертензии. В данной работе создана модель окислительного повреждения in vitro путем инкубации клеток трабекулярной сети человека (HTM) с 200 мкМ H2O2 в течение 24 ч. Как и ожидалось, NR препятствует H2O2-индуцированному апоптозу в клетках HTM, о чем свидетельствует повышение регуляции антиапоптотического белка Bcl-2 и подавление апоптотического белка Bax. И наоборот, NR повышает жизнеспособность поврежденных окислителем клеток HTM. Кроме того, NR может защитить клетки HTM от окислительного стресса за счет снижения уровня АФК и супероксид-анионов. Кроме того, NR явно улучшает H2O2-индуцированное снижение потенциала митохондриальной мембраны (MMP) в клетках HTM, намекая на его антиоксидантный эффект, возможно, достигаемый за счет поддержания митохондриального гомеостаза. Основной механизм антиоксидантной роли NR в клетках HTM Пути MAPK и JAK2/Stat3 связаны с NR-облегченным апоптозом клеток HTM во время окислительного стресса. В пути MAPK H2O2 приводит к подавлению соотношения p-P38/P38 и повышению экспрессии белка p-ERK1/2, что компенсируется вмешательством NR. В пути JAK2/Stat3 H2O2 индуцирует подавление экспрессии белка p-JAK2, в то время как NR протекает наоборот. Потенциальная антифибротическая роль NR в клетках HTM Учитывая, что трансформирующий фактор роста-бета-2 (TGF-β2), профибротический цитокин, также является основным фактором глаукоматозной дисфункции HTM, клеточная модель фиброза HTM построена путем индукции TGF-β2 в концентрации 10 нг/мл в течение 48 ч. Примечательно, что NR предотвращает TGF-β2-индуцированный фиброз за счет уменьшения отложения внеклеточного матрикса (ECM) в клетках HTM. В частности, уровни мРНК и белка фибронектина (FN) повышены в клетках HTM, обработанных TGF-β2, которым, однако, противодействует NR. Заключение NR может повышать жизнеспособность, пролиферацию и окислительное повреждение MMP в H2O2-индуцированных клетках HTM, а также препятствовать TGF-β2-индуцированному фиброзу, который связан с путями MAPK и JAK2/Stat3. NR может быть потенциальным терапевтическим агентом при глаукоме, ингибируя окислительное повреждение и фиброз в клетках HTM. Ссылка Цзэн И., Линь И., Ян Дж., и др. Роль и механизм никотинамида рибозида в окислительном повреждении и модели фиброза клеток трабекулярной сети. Transl Vis Sci Technol. 2024; 13(3):24. DOI:10.1167/tvst.13.3.24 BONTAC NR BONTAC является одним из немногих поставщиков в Китае, который может запустить массовое производство сырья для NR, имея собственный завод и профессиональную команду по исследованиям и разработкам. На сегодняшний день существует 173 патента BONTAC. BONTAC предоставляет комплексное обслуживание для индивидуальных продуктов. Доступны как малаты, так и хлоридные соли NR. Благодаря уникальной семиступенчатой технологии очистки Bonpure и цельноферментативному методу Bonzyme, содержание продукта и коэффициент конверсии могут поддерживаться на более высоком уровне. Чистота BONTAC NR может достигать более 97%. Наша продукция подвергается строгой независимой самопроверке, которая заслуживает доверия. Отказ Данная статья основана на ссылке в научном журнале. Соответствующая информация предоставляется только в целях обмена и обучения и не является медицинской консультацией. Если есть какое-либо нарушение, пожалуйста, свяжитесь с автором для удаления. Мнения, выраженные в данной статье, не отражают позицию BONTAC. Ни при каких обстоятельствах BONTAC не несет никакой ответственности за любые претензии, ущерб, убытки, расходы или затраты, возникшие прямо или косвенно в результате вашего доверия к информации и материалам на этом веб-сайте.