Значение НАД+ в кишечном старении, вызванном повышенным уровнем мутаций мтДНК

Старение у млекопитающих, как правило, сопровождается нарушением регуляции кишечного гомеостаза и накоплением мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК). Мутации мтДНК с высоким бременем приводят к НАД+истощение и активация фактора транскрипции ATF5-зависимого UPRmt, что, в свою очередь, способствует и усугубляет фенотип кишечного старения. При приеме добавок с НАД⁺ предшественник НМН, этот фенотип кишечного старения может быть в некоторой степени спасен, о чем свидетельствует восстановление дифференцировки кишечных органоидов и увеличение количества кишечных стволовых клеток.

Существует нарушение НАДН/НАД⁺ окислительно-восстановительный потенциал в кишечнике Mut/Mut***, что проявляется в пути сборки обогащенного комплекса NADH дегидрогеназы. Путем трансфекции клеток кишечных крипт препаратом SoNar (NADH/NAD)⁺ датчик), более высокий NADH/NAD⁺ наблюдается у мышей Mut/Mut***, что указывает на нарушенный окислительно-восстановительный потенциал. Аналогичным образом, после трансфекции клеток крипты кишечника препаратом FiNad (NAD)⁺ датчик), меньше NAD⁺ обнаруживается в ячейках Mut/Mut***. Все эти результаты отражают NAD⁺ истощение в кишечном старении, вызванное мутациями мтДНК.
 

Примечание: мутации мтДНК классифицируются на четыре типа: пренебрежимо малые (WT/WT), низкие (WT/WT*), умеренные (WT/Mut**) и высокие (Mut/Mut***).

Тонкая кишка старого кишечника мышей характеризуется снижением числа кишечных крипт, увеличением длины ворсинок, более высокой экспрессией CDKN1A/p21 (известного маркера старения) и уменьшением длины теломер, что сопровождается накоплением мутаций мтДНК, в первую очередь низкочастотных (менее 0,05) точечных мутаций.

Ответ на митохондриальный развернутый белок (UPR^мт) активируется различными митохондриальными стрессами, включая белковый дисбаланс между митохондриями и ядром, а также нарушение транспорта митохондриальных белков. Отличительные черты УПО^мтявляются повышенными уровнями экспрессии белков LONP1, HSP60 и ClpP. Примечательно, что только белок LONP1 специфически повышен при стареющем UPR^мтактивация вызвана накопленными мутациями мтДНК, которые могут быть кандидатом на биомаркер кишечного старения.

НАД⁺ переполнение in vivo Смягчает стареющие фенотипы тонкой кишки, вызванные бременем мутаций мтДНК, и снижает эффективность образования колоний в кишечных органоидах Mut/Mut***. НАД⁺-зависимый UPR^мтвызванный мутациями мтДНК, регулирует старение кишечника. Эти данные также указывают на то, что NAD⁺ истощение функционирует как ключевой медиатор старения кишечника, вызванного накопленными мутациями мтДНК.

НАД⁺ восполнение спасает подавление Foxl1 и повышение Notch1 у мышей Mut/Mut***, предполагая, что нагрузка мутаций мтДНК может регулировать функцию или количество нишевых клеток через NAD⁺ истощение. Кроме того, NAD⁺ истощение, вызванное увеличением бремени мутаций мтДНК, вызывает снижение уровня LGR5-положительных клеток кишечника за счет нарушения пути Wnt/β-катенина.

НАД⁺ Восполнение имеет важное значение для регуляции кишечного гомеостаза, играя решающую роль в спасении фенотипа кишечного старения, вызванного накопленными мутациями мтДНК.

Янг, Лян и др. «NAD+ зависимая активация UPRmt лежит в основе старения кишечника, вызванного мутациями митохондриальной ДНК». Nature communications vol. 15,1 546. 16 января 2024 г., doi:10.1038/s41467-024-44808-z

БОНТАК является высокотехнологичным предприятием, созданным в июле 2012 года. BONTAC объединяет исследования и разработки, производство и продажи, с технологией ферментного катализа в качестве ядра и коферментами и натуральными продуктами в качестве основных продуктов. BONTAC имеет более 160 отечественных и зарубежных патентов, являясь лидером в отрасли коэнзимных и натуральных продуктов. BONTAC обладает богатым опытом исследований и разработок и передовыми технологиями в области биосинтеза НАД и НМН. Здесь можно обеспечить высокое качество и стабильные поставки продукции.

Отказ

Йесть Статья являетсяНа основе ссылка вАкадемический журнал. Соответствующая информация находится по адресу: обеспечивать Только в целях обмена информацией и обучения и не представляет собой каких-либо медицинских консультаций. Если есть какие-либо нарушения, пожалуйста, контактАвтор дляДелетион. Мнения, выраженные в настоящей статье, не отражают позицию БОНТАК.