Как примирить аксональную дегенерацию, вызванную накоплением НМН, с антивозрастным эффектом НМН
1. Введение
Предшественник NADникотинамидмононуклеотид (НМН)проявляет благотворное влияние на старение, но чрезмерное НМН Накопление может привести к дегенерации аксонов. Как сделать антивозрастной эффект НМН совместимым с аксональной дегенерацией, вызванной накоплением НМН, до сих пор остается сложной задачей. Предварительная дискуссия по данному вопросу проводится в данном исследовании.
2. Определение и патологические изменения аксональной дегенерации
Аксональная дегенерация относится к дегенеративным изменениям аксона в результате прямого повреждения первичного или в результате таких заболеваний, как нарушение нейронального обмена, что является распространенным патологическим изменением нервной системы. Патологические изменения после аксональной травмы включают отек аксонов, перелом, ретракцию и атрофию.
3. Взаимосвязь между NMN и стерильным альфа и TIR–содержащим мотивом 1 (SARM1)
SARM1 является многофункциональным ферментом с обменной активностью, который может расщеплять никотинамидадениндинуклеотид (НАД) на аденозиндифосфатридозу (АДПР), циклическую аденозиндифосфатридозу (цАДПР) и никотинамид (НАМ). Значительное количество доказательств свидетельствует о том, что дегенеративный фермент SARM1 будет связываться с NMN и активироваться им. Следовательно, неудачное преобразование достаточного количества NMN в NAD может привести к накоплению токсичного NMN и дегенерации аксонов.
4. Специфический путь дегенерации аксонов
NMN индуцирует дегенерацию аксонов только в присутствии SARM1, помещая токсическое накопление на общий путь гибели аксонов. Примечательно, что никотинамидмононуклеотидоденилтрансферазы (NMNATs) имеют более широкую, специфичную для компартмента регуляторную роль в активности SARM1. Например, истощение NMNAT2 связано с активацией SARM1 в аксонах.
В двух словах, истощение NMNAT2 может привести к накоплению NMN. Затем NMN связывается с продегенеративным белком SARM1 и активирует его, что приводит к быстрому потреблению NAD и дегенерации аксонов.
5. Последствия Прекурсоры NADнаЗдоровье аксонов
Предшественники NAD, вероятно, безопасны для большинства людей, но существует риск для людей с ослабленной активностью NNAT, поскольку эти добавки могут вызвать активацию SARM1 и нейродегенерацию.
У здоровых людей быстрое преобразование NMN в NAD может быть достигнуто с помощью NMNAT2, который способствует предотвращению накопления токсичных NMN и поддержанию здоровых нейронов и аксонов. Тем не менее, подавление уровня или активности NMNAT2 может привести к повышению регуляции NMN, что приводит к активации SARM1, повышению уязвимости аксонов и/или дегенерации аксонов.
6. Факторы активности SARM1
Активность SARM1 регулируется соотношением между NMN и NAD. Когда NMN повышается, частичное ингибирование SARM1 наблюдается только при высоких концентрациях NAD. Неэффективное преобразование NMN в NAD из-за нарушенной активности NMNAT является наиболее вероятным сценарием, при котором NMN может стать токсичным.
Изменение уровня NMN, близкое к физиологической концентрации, оказывает гораздо более существенное влияние на активность SARM1, чем уровень NAD. Двукратное повышение уровня НАД недостаточно для задержки дегенерации аксонов после травмы, а еще более высокий уровень НАД лишь временно задерживает дегенерацию аксонов.
7. Взаимодействие между активацией SARM1 и эффектом старения NMN
Сублетальная/хроническая активация SARM1 может увеличивать уязвимость аксонов или оказывать значительное влияние на гомеостаз NAD и важные внутриклеточные сигнальные пути в нейронах. Сохранение гомеостаза NAD имеет решающее значение для жизни. Поддержание гомеостаза NAD может быть жизнеспособной стратегией борьбы со старением.
Аналогичным образом, истощение NMNAT2 увеличивает уязвимость аксонов, а уровень NMNAT2 снижается с возрастом. Эти результаты указывают на то, что SARM1 и NMNAT2 могут быть ключевым фактором для согласования аксональной дегенерации, вызванной накоплением предшественника NAM NMN и эффектом старения NMN.
8. Заключение
Эффективное преобразование NMN в NAD является ключом к предотвращению активации SARM1 и нейротоксичности. SARM1 и NMNAT2 могут быть факторами пересечения между дегенерацией аксонов и антивозрастной терапией.
Ссылка
Лорето, Андреа и др. «NMN: предшественник NAD на пересечении дегенерации аксонов и антивозрастной терапии». Исследования в области неврологии том 197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004
БОНТАК НМН Особенности и преимущества продукта
* Передовые промышленные технологии: 15 отечественных и международных патентов NMN
• Собственные заводы и ряд международных сертификатов для обеспечения высокого качества и стабильных поставок продукции
* НМН поставщик сырья знаменитой команды Дэвида Синклера из Гарвардского университета
Отказ
BONTAC не несет ответственности за любые претензии, возникающие прямо или косвенно в связи с вашим доверием к информации и материалам на этом веб-сайте.